《2018-2023年中国仿制药政策一致性评价市场前瞻与投资战略规划分析报告》统计多个方面数据显示，中国5000家药厂，99%都是仿制药企业；18.9万个药品批文，95%是仿制药，仿制药市场规模达5000亿。据艾美仕市场研究公司（IMS Health）多个方面数据显示，我国仿制药行业集中度低，中国CR8占比仅18.82%，对比印度CR8占比52.31%、美国CR8占比52.96%。仿制药同质化严重，药企之间竞争价格战现象突出。例如，3244个化学药物品种，仅其中262个品种就占据了注册文号总量的70%。
在2016年2月6日国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（[2016]8号）（下称“《一致性评价意见》”）以后，一致性评价的实行成为倒逼诸多药企进行技术改革创新、提高仿制药质量的重要原因。仿制药若通过了一致性评价，企业不但在与原研药的竞争中能够向其发起冲击，而且在资金支持、医保支付以及监督管理的机构政策层面也能获得优势。原国家食品药品监督管理总局（下称“原CFDA”）于2017年8月25日发布的《国家食品药品监督管理总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号）（下称“有关事项公告”）第十九条明确规定，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种；第十五条第三款明确规定，通过一致性评价的药品，原CFDA药品审评中心将核发批准证明文件，发布了重要的公告，且允许该药品使用“通过一致性评价”的标识，享有通过一致性评价的相关政策。
那么，什么是仿制药，仿制药的申报审核流程如何，重点在何处？下面，笔者将逐一说明。
根据《药品注册管理办法》（2019年修订草案征求意见稿）第三条的规定，仿制药属于化学药的子分类。根据原CFDA的《化学药品注册改革工作方案》（下称“《工作方案》”）第一条的规定，化学药品新注册分类共有5个类别，仿制药属于其中第三类、第四类，与“原研药”概念相对。其中，第三类具体为：“境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量的疗效一致。”第四类具体为：“境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。”简言之，即为仿境外上市原研药和仿境内上市原研药。按照《工作方案》之规定，仿制药需与原研药品具有相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量。
值得注意的是，此处原研药及仿制药的分类为“化学药”下属的子分类。实践中也有“化学药”与“生物药”的分类，但该种分类更多的是医药专业层面的区别，在《药品管理法》以及《药品注册管理办法》等法律和法规中并未有该等分类；化药仿制药与生物类似药的区别同样也是在医药专业层面的区别，本文暂不做探讨。
根据《工作方案》第二条第（二）款之规定，新注册分类3、4类别药品，按照《药品注册管理办法》中仿制药的程序申报。
根据2007年《药品注册管理办法》的规定，仿制药申报程序的流程图概况如下：
由于2019年的《药品注册管理办法》修订案尚未出台正式稿，对于新办法实施后的仿制药申报程序与流程在该草案中也未有详细说明，故上述流程图的步骤与时间均根据2007年《药品注册管理办法》整理而来。有关问题有待之后国家药品监督管理局（下称“NMPA”）进一步出台配套文件予以说明。
另外有必要注意一下的是，根据2019年《药品注册管理办法》的起草说明，2007年《药品注册管理办法》中中药、化学药和生物制品申报资料要求、再注册申报资料要求及补充申请的申报资料要求等附件不再保留，后续以配套文件或技术指导原则形式发布。故仿制药申报时需提供的资料留待NMPA后续发布规范性文件予以规制。关于仿制药申报需准备的相关材料，现阶段仍可以参照原CFDA于2016年5月4日发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号公告附件）进行制作准备。
根据2019年《药品注册管理办法》第三十六条之规定“化学仿制药等，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验的，申请人可提出豁免药物临床试验直接申请药品上市注册。”该办法同时规定，药物临床试验的豁免指导原则由原CFDA药品审评中心另行制定发布。
对于仿制药的审评审批，强调与原研药品质量和疗效的一致，即所谓“一致性评价”。《工作方案》中提出了“活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量一致”，也有专业技术人员概括为“杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致。”
根据《一致性评价意见》第一条的规定，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。根据原CFDA《总局关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）第一条的规定，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药地产化品种，均须开展一致性评价。
根据《一致性评价意见》第三条的规定，药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的办法来进行一致性评价。
根据原CFDA于2017年9月5日公布的《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）》（2017年第148号公告附件1）第三条之规定，申请进行仿制药一致性评价申请人需填报《药品补充申请表》三份（其中一份为原件，且填报需采用原CFDA统一发布的填报软件，提交的纸质版文件为该等软件生成的文件。资料的接收与受理均由原CFDA行政事项受理服务和投诉举报中心进行。
除了提交《药品补充申请表》以外，还要提交的材料以及工作流程原CFDA公布于《有关事项公告》。
根据《有关事项公告》第八条之规定，对上市前按照与原研药品质量和疗效一致性原则申报和审评的品种，申请人应评估是不是满足现行一致性评价技术指导原则要求。经评估达到一定的要求的，申请人可向国家食品药品监督管理总局提出免于参加一致性评价的申请。
根据NMPA于2019年7月30日公布的《国家药监局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作中药品标准执行有关事宜的公告》（2019年第62号）之规定，《中华人民共和国药典》中规定的标准是药品研制、生产（进口）、经营、使用和监督管理等相关单位均应遵循的法定技术标准；由于溶出度、释放度等项目在质量控制中的特殊性，按仿制药质量和疗效一致性评价要求核准的仿制药注册标准中有别于《中国药典》等国家药品标准的，原CFDA药品审评中心在审评结论中予以说明，申请人在产品获批后三个月之内向国家药典委员会提出修订国家药品标准的建议。
对于参比制剂的遴选与确定程序，NMPA于2019年3月25日发布了《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》（2019年第25号公告附件），该文件对于遴选参比制剂的原则、路径、确定程序进行了详细的规定。参比制剂的遴选路径与确定程序的流程图如下：
所谓生物等效性研究，根据《药品注册管理办法（2019修订草案征求意见稿）》第二十二条之规定，指的是“为证明受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内而进行的临床试验研究工作”。一般来说，进行仿制药一致性评价是有必要进行BE试验的。根据《药品注册管理办法》第二十五条之规定，药品生产企业在开展仿制药生物等效性研究之前，应当在国家药品监督管理总局（原文为CFDA）药品审评中心网站完成生物等效性研究备案，按照备案的方案开展相关研究工作。原CFDA于2015年12月1日公布的《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》中明确了进行BE研究根本原则及重要步骤，例如在进行网上备案前申请人需要请承担BE试验的药物临床机构伦理委员会进行伦理审查，并与该等机构签署BE试验合同等。在该公告的附件《化学药生物等效性试验备案范围和程序》中则进一步明确了生物等效性研究具体的范围和程序，生物等效性试验的备案范围和程序应当参照该规定进行。
根据《有关事项公告》第四条之规定，对生物等效性试验机构实行备案制管理。一致性评价中的生物等效性试验可以在现有经认定的临床试验机构进行，也可以在其他具备条件的机构进行。生物等效性试验发起方可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》要求对开展生物等效性试验的机构进行评估。
根据原CFDA于2016年5月19日公布的《人体生物等效性研究豁免指导原则》，以及原CFDA药品审评中心于2017年11月11日公布的《289基药目录中可豁免或简化人体生物等效性研究（BE）品种名单》等规定，符合一定条件的药品在进行一致性评价时能申请豁免人体生物等效性研究。
根据《人体生物等效性研究豁免指导原则》，申请豁免生物等效性试验应当提供的材料包括：高溶解性的数据支持或文献资料；高渗透性的数据支持或文献资料；快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持；对于原料药的分类方法和制剂溶出特性的测定，《人体生物等效性研究豁免指导原则》中也有推荐的测定方法。
2018年11月14日，中央全面深化改革委员会第五次会议审议通过《国家组织药品集中采购试点方案》，明确了国家组织、联盟采购、平台操作的总体思路。
2018年11月15日，经中央全面深化改革委员会同意，国家组织药品集中采购试点，试点地区范围为北京、天津、上海、重庆和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安11个城市（以下简称“4+7城市”）。试点地区委派代表组成联合采购办公室（以下简称“联采办”）作为工作机构，代表试点地区公立医疗机构实施集中采购，日常工作和具体实施由上海市医药集中招标采购事务管理所承担。联采办并发布文件《4+7城市药品集中采购文件》，其中文件注明在化学药品的采购时，需要约定采购量。
集中采购的药品采购体制改革，一方面推动药企回归做药本质：面对中标价格与生产所带来的成本之间的有限空间，药企唯一的出路是聚焦怎么样提高产品质量、大大降低成本。那些具有新药研发技术和能力，或者通过生产的基本工艺创新大幅度提升生产效率的药企，将成为本轮政策的受益者，并获得更大发展空间。另一方面集采新政将可能推动医生收入趋于阳光透明。带量采购模式跳过流通环节，节省下来的大量医保资金，可直接用于提高医务人员薪酬，使医生能够安心看病，精心行医，让患者对医生更放心，少猜疑。同时也能吸引更加多的医学院学生看到医生职业的前途和希望，重构医疗行业健康发展的人才教育培训新格局。
•本文系基小律团队许旻斐律师原创。尊重原创，标明出处，严禁洗稿，侵权必究。
•如需转载，请在基小律后台留言， 我们将在文章发布三天后统一为您开放白名单。